این مطالعه توضیح می دهد که چگونه یک نوع ژن نادر به بیماری آلزایمر کمک می کند | اخبار MIT

یک مطالعه جدید توسط نوروناتیست های MIT نشان می دهد که چگونه انواع نادر یک ژن به نام ABCA7 می تواند در برخی از افرادی که آن را می پوشند ، به پیشرفت آلزایمر کمک کند.

نسخه های ناکارآمد ژن ABCA7 ، که در بخش بسیار کمی از جمعیت قرار دارند ، در معرض خطر آلزایمر بسیار نقش دارند. در یک مطالعه جدید ، محققان دریافتند که این جهش ها می توانند متابولیسم لیپیدها را مختل کنند ، که نقش مهمی در غشای سلولی دارند.

این اختلال باعث می شود که نورون ها از بین بروند و آنها را در حالت پرتنش سوق می دهد که می تواند به DNA و سایر اجزای سلولی آسیب برساند. این اثرات ، محققان را تشخیص می دهد ، با درمان نورونها با کولین ، پیشرو مهم در یک ساختمان ساختمان مورد نیاز برای ایجاد غشای سلولی قابل برگشت است.

“Duna Mayle می گوید:” ما کاملاً جالب توجه بوده ایم که وقتی این سلول ها را با کولین درمان کردیم ، بسیاری از نقایص رونویسی معکوس شدند. ما همچنین دریافتیم که فنوتیپ سونوگرافی و پپتیدهای بتا آمیلوئید که با نویسندگان ABCA7 می بینیم ، می گوید: “

Li-Huei Tsai ، مدیر موسسه MIT Picower برای Picower و استاد Picower در بخش MIT Brain and Sciety Science ، نویسنده ارشد روزنامه است که امروز در آن ظاهر می شود ذاتحرف

اختلال در عملکرد غشایی

مطالعات ژنومی آلزایمر نشان داده است که افرادی که دارای انواع ABCA7 هستند که سطح کاهش یافته پروتئین عملکردی ABCA7 را تولید می کنند ، تقریباً دو برابر احتمال پیشرفت آلزایمر به عنوان افرادی که این گزینه ها را ندارند ، دارند.

ABCA7 پروتئینی را رمزگذاری می کند که لیپیدها را از طریق غشای سلولی منتقل می کند. متابولیسم لیپید همچنین هدف اصلی عامل خطر شایع آلزایمر است که به عنوان APOE4 شناخته می شود. در کار قبلی ، آزمایشگاه CAI نشان داد که APOE4 ، که در حدود نیمی از کل بیماران آلزایمر قرار دارد ، توانایی سلولهای مغزی را در متابولیزه کردن لیپیدها مختل می کند و به استرس پاسخ می دهد.

برای کشف چگونگی کمک به انواع ABCA7 در معرض خطر آلزایمر ، محققان نمونه های بافتی را از پروژه سفارشات مذهبی مطالعه/حافظه و پیری (Rosmap) ، یک موتور طولانی و سایر تغییرات در افراد مسن از سال 1994 نشان دادند. حدود 1200 نمونه در مجموعه داده هایی که دارای اطلاعات ژنتیکی هستند که از آنها 12 نفر به دست آمده است.

محققان توالی RNA تک سلولی نورون ها را از این حامل های ABCA7 انجام داده اند و به آنها امکان می دهد تا در صورت عدم وجود ABCA7 ، ژنهای دیگر را تحت تأثیر قرار دهند. آنها دریافتند که بیشترین ژن ها در سه خوشه مرتبط با متابولیسم لیپید ، آسیب DNA و فسفوریلاسیون اکسیداتیو (یک فرآیند متابولیکی که سلول ها برای ضبط انرژی مانند ATP استفاده می کنند) قرار می گیرند.

برای بررسی اینکه چگونه این تغییرات می تواند بر عملکرد نورونها تأثیر بگذارد ، محققان انواع ABCA7 را در نورون های به دست آمده از سلولهای بنیادی مکانی القاء معرفی کرده اند.

این سلولها بسیاری از همان تغییرات در بیان ژن را به عنوان سلولهای نمونه بیمار ، به ویژه در بین ژنهای مرتبط با فسفوریلاسیون اکسیداتیو نشان می دهند. آزمایش های بیشتر نشان داده است که “شیر ایمنی” ، که معمولاً به میتوکندری ها اجازه می دهد تا تجمع اضافی بار الکتریکی را محدود کنند ، کمتر فعال است. این می تواند به استرس اکسیداتیو منجر شود ، شرایطی که وقتی بیش از حد رادیکال های آزاد در بافت ها جمع می شوند ، رخ می دهد.

با استفاده از این سلولهای مهندسی ، محققان همچنین اثرات انواع ABCA7 را بر متابولیسم لیپیدها تجزیه و تحلیل کردند. سلولهای دارای انواع متابولیسم یک مولکول به نام فسفاتیدیل کولین را تغییر می دهند ، که می تواند منجر به سختی غشای شود و می تواند توضیح دهد که چرا غشای میتوکندری سلول ها به طور عادی نتوانسته اند عملکردی داشته باشند.

افزایش کولین

این اکتشافات این فرصت را افزایش داده است که مداخله در متابولیسم فسفاتیدیل کولین می تواند برخی از اثرات سلولی از دست دادن ABCA7 را معکوس کند. برای آزمایش این ایده ، محققان نورون ها را با جهش ABCA7 با یک مولکول به نام Cdp-Holine ، پیشرو فسفاتیدیل کولین درمان می کنند.

از آنجا که این سلولها شروع به تولید فسفاتیدیل کولین جدید (هر دو اشکال اشباع شده و اشباع نشده) کردند ، پتانسیل های آنها از غشای میتوکندری نیز به طور معمول طبیعی بازگشت و سطح اکسیداتیو استرس آنها کاهش می یابد.

محققان سپس از سلولهای بنیادی مکانی القا شده برای تولید ارگانوئیدهای بافت سه بعدی ساخته شده از نورون ها با نوع ABCA7 استفاده کردند. این ارگانوئیدها سطح بالاتری از پروتئین های بتا آمیلوئید را ایجاد می کنند که پلاک های مشاهده شده در مغز بیماران آلزایمر را تشکیل می دهند. با این حال ، وقتی ارگانوئیدها با CDP-هولین تحت درمان قرار می گیرند ، این سطح به حالت عادی برگشته اند. درمان همچنین سوپر -اسید سلولهای عصبی را کاهش می دهد.

در یک سند 2021 ، آزمایشگاه CAI دریافت که درمان با CDP-Holine همچنین می تواند بسیاری از اثرات نسخه دیگری از نسخه ژنتیکی آلزایمر ، APOE4 را در موش ها معکوس کند. او اکنون با محققان دانشگاه تگزاس و مرکز سرطان MD Anderson برای یک کارآزمایی بالینی همکاری می کند که به بررسی چگونگی تأثیر مکمل های کولین بر افرادی که ژن APOE4 می پوشند ، می پردازد.

کولین به طور طبیعی در غذاهایی مانند تخم مرغ ، گوشت ، ماهی و مقداری لوبیا و آجیل یافت می شود. زای می گوید ، افزایش مصرف کولین با مکمل ها می تواند راهی برای بسیاری از افراد برای کاهش خطر بیماری آلزایمر فراهم کند.

آزمایشگاه من نشان می دهد که اختلال در هموستاز لیپید منجر به ایجاد آسیب شناسی مرتبط با آلزایمر می شود و ترمیم هموستاز لیپید ، مانند افزودن کولین ، می تواند این فنوتیپ های پاتولوژیک را بهبود بخشد. “

علاوه بر انواع نادر ABCA7 که محققان در این سند مطالعه کرده اند ، گزینه متداول تری نیز وجود دارد که در فرکانس حدود 18 درصد در جمعیت قرار دارد. تصور می شود این گزینه بی ضرر باشد ، اما تیم MIT نشان داده است که سلول هایی با این گزینه نشان می دهند بسیاری از همان تغییرات در ژن متابولیسم لیپید که در سلولها با انواع نادر ABCA7 تشخیص می دهند.

فون مایدل می گوید: “کار بیشتری باید در این راستا انجام شود ، اما نشان می دهد که اختلال عملکرد ABCA7 می تواند نقش مهمی در بخش بسیار بزرگتر از جمعیت داشته باشد تا فقط افرادی که گزینه های نادر را دارند.”

این نظرسنجی تا حدودی توسط صندوق Cure Alzheimer ، بنیاد آزادی با هم ، خانواده کارول و ژان لودویگ ، جیمز دی کوک و مؤسسات ملی بهداشت تأمین شد.