پروتئین های جایگزین از یک ژن به طور متفاوتی در سلامت و بیماری های نادر نقش دارند | اخبار MIT

Ly نشان می دهد که یکی از عملکردهایی که انجام می دهد ارسال نسخه هایی از پروتئین به قسمت های مختلف سلول است. بسیاری از پروتئین‌ها حاوی توالی‌های کد پستی هستند که به ماشین‌های سلولی می‌گویند آنها را کجا تحویل دهد تا پروتئین‌ها بتوانند کار خود را انجام دهند. لی نمونه‌های زیادی پیدا کرد که در آن نسخه‌های طولانی‌تر و کوتاه‌تر از یک پروتئین کد پستی متفاوتی دارند و در مکان‌های مختلف سلول قرار می‌گیرند.

به طور خاص، لی موارد بسیاری را پیدا کرد که در آن یک نسخه از یک پروتئین در میتوکندری، ساختارهایی که انرژی سلول ها را تامین می کنند، ختم می شد، در حالی که نسخه دیگری به جای دیگری ختم شد. به دلیل نقش میتوکندری در فرآیند اساسی تولید انرژی، جهش در ژن های میتوکندری اغلب در بیماری نقش دارد.

لی به این فکر می کرد که چه اتفاقی می افتد زمانی که یک جهش عامل بیماری یک نسخه از یک پروتئین را حذف کند اما دیگری را دست نخورده باقی بگذارد و باعث شود پروتئین تنها به یکی از دو مقصد مورد نظر خود برسد. او به یک پایگاه داده حاوی اطلاعات ژنتیکی افراد مبتلا به بیماری های نادر نگاه کرد تا ببیند آیا چنین مواردی وجود دارد یا خیر، و متوجه شد که وجود دارد. در واقع ممکن است ده ها هزار مورد از این دست وجود داشته باشد. با این حال، بدون دسترسی به انسان، لی هیچ راهی برای دانستن پیامدهای آن از نظر علائم و شدت بیماری نداشت.

در همین حال، Cheeseman که همچنین استاد زیست شناسی در MIT است، همکاری با بیمارستان کودکان بوستون را برای تقویت همکاری بین موسسه Whitehead و محققان و پزشکان بیمارستان برای سرعت بخشیدن به مسیر از کشف علمی به کاربرد بالینی آغاز کرد. از طریق این تلاش ها، چیسمن و لی با فلمینگ آشنا شدند.

یک گروه از بیماران فلمینگ دارای نوعی کم خونی به نام SIFD هستند – کم خونی سیدروبلاستیک با کمبود ایمنی سلول B، تب های متناوب و تاخیر رشد – که ناشی از جهش در TRNT1 ژنرال TRNT1 یکی از ژن‌هایی است که Ly آن را به عنوان تولید کننده یک نسخه میتوکندریایی از پروتئین او شناسایی کرده است و نسخه دیگری که در جای دیگر به پایان می‌رسد: در هسته.

فلمینگ داده های ناشناس بیمار را با لی به اشتراک گذاشت و لی دو مورد جالب را در داده های ژنتیکی یافت. اکثر بیماران دارای جهش هایی بودند که به هر دو نسخه پروتئین آسیب می رساند، اما یک بیمار جهشی داشت که فقط نسخه میتوکندریایی پروتئین را از بین می برد، در حالی که بیمار دیگر جهشی داشت که فقط نسخه هسته ای را از بین می برد.

هنگامی که لی نتایج خود را به اشتراک گذاشت، فلمینگ نشان داد که هر دو بیمار دارای تظاهرات بسیار غیر معمول SIFD هستند، که از فرضیه لی حمایت می‌کند که جهش‌هایی که بر نسخه‌های مختلف پروتئین تأثیر می‌گذارند پیامدهای متفاوتی دارند. بیماری که فقط نسخه میتوکندری داشت کم خون بود اما رشد طبیعی داشت. بیماری که فاقد نسخه میتوکندریایی پروتئین بود، تاخیر در رشد یا کم خونی مزمن نداشت، اما علائم ایمنی دیگری داشت و تا 50 سالگی به درستی تشخیص داده نشد. احتمالاً عوامل دیگری نیز وجود دارند که به ارائه دقیق بیماری هر بیمار کمک می کنند، اما کار Ly شروع به کشف رمز و راز علائم غیر معمول آنها می کند.

Cheesman و Li می‌خواهند پزشکان بیشتری را از شیوع ژن‌های کدکننده بیش از یک پروتئین آگاه کنند، بنابراین آنها می‌دانند جهش‌هایی را که بر هر یک از نسخه‌های پروتئین تأثیر می‌گذارد که ممکن است در ایجاد بیماری نقش دارند، غربال کنند. به عنوان مثال چندین TRNT1 جهش‌هایی که فقط نسخه کوتاه‌تر پروتئین را حذف می‌کنند، توسط ابزارهای ارزیابی فعلی به عنوان عامل بیماری علامت‌گذاری نمی‌شوند. محققان آزمایشگاه Cheeseman، از جمله لی و دانشجوی فارغ التحصیل ماتئو دی برناردو، اکنون در حال توسعه یک ابزار ارزیابی جدید برای پزشکان به نام SwissIsoform هستند که جهش‌های مربوطه را که بر نسخه‌های پروتئینی خاص تأثیر می‌گذارد، از جمله جهش‌هایی که در غیر این صورت از قلم می‌افتند، شناسایی می‌کند.

فلمینگ می‌گوید: «کار جیمی و ایان در سطح جهانی از تفسیر انواع بیماری‌های ژنتیکی پشتیبانی می‌کند و به پیوند تفاوت‌های ژنتیکی با تغییرات علائم بیماری کمک می‌کند. در واقع، ما اخیراً دو بیمار دیگر را با جهش‌هایی شناسایی کردیم که فقط بر روی نسخه‌های میتوکندریایی دو پروتئین دیگر تأثیر می‌گذارند که به طور مشابه علائم خفیف‌تری نسبت به بیماران مبتلا به جهش‌هایی داشتند که هر دو نسخه را تحت تأثیر قرار می‌دادند».

در درازمدت، محققان امیدوارند که یافته‌های آنها بتواند به درک پایه‌های مولکولی بیماری و توسعه ژن‌درمانی‌های جدید کمک کند: زمانی که محققان بفهمند چه اشتباهی در سلول باعث ایجاد بیماری شده است، برای یافتن راه‌حلی مجهزتر می‌شوند. در عوض، محققان امیدوارند که کار آنها با ارائه اطلاعات بهتر به پزشکان و افراد مبتلا به بیماری های نادر، تفاوت ایجاد کند.

Cheesman می گوید: “به عنوان یک محقق پایه که به طور معمول با بیماران ارتباط برقرار نمی کند، چیزی بسیار رضایت بخش است که بدانید کاری که انجام می دهید کمک به افراد خاصی است.” با انتقال آزمایشگاه من به این تمرکز جدید، من داستان‌های زیادی از افرادی شنیده‌ام که سعی می‌کردند یک بیماری نادر را هدایت کنند و فقط پاسخ‌ها را دریافت کنند، و این واقعاً برای ما انگیزه‌بخش بوده است، زیرا ما برای ارائه بینش‌های جدید در مورد بیولوژی این بیماری تلاش می‌کنیم.»