موانع بسیاری برای پاکسازی قبل از مطالعه وجود دارد ، به درمانی تبدیل می شود که زندگی بیماران را تغییر می دهد. این امر به ویژه هنگامی صادق است که درمان های توسعه یافته یک کلاس کاملاً جدید از داروها هستند. اما غلبه بر این موانع می تواند توانایی ما در درمان بیماری ها را متحول کند.
تعداد کمی از شرکت ها نمونه ای از این روند بهتر از داروهای آلنیلام هستند. Alnylam توسط گروهی مرتبط با محققان MIT که به وعده مداخله فناوری RNA یا RNAi اعتقاد دارند ، تأسیس شده است.
محققان یک کار اساسی انجام داده اند تا بفهمند چگونه RNAi ، که یک فرایند طبیعی است ، با تخریب RNA مسنجر ، ژن ها را بی صدا می کند. اما تصمیم آنها برای یافتن آلنیلام در سال 2002 ، که بودجه و تخصص لازم را برای تبدیل شدن به اکتشافات خود در کلاس جدیدی از داروها جلب کرد. پس از این تصمیم ، آلنیلام با گرفتن RNAi از یک کشف علمی جالب به یک مسیر جدید تحت تأثیر درمان ، پیشرفت چشمگیری کرد.
امروز ، Alnylam دارای پنج دارو است که توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده تأیید شده است (یکی که توسط Alnylam RNAi Therapeutic کشف شده است برای Novartis مجاز است) و خط لوله بالینی به سرعت در حال گسترش است. داروهای مصوب این شرکت برای ناتوان کننده و گاه شرایط کشنده ای است که بسیاری از بیماران برای ده ها سال با چند گزینه دیگر با آنها روبرو شده اند.
این شرکت تخمین می زند که درمان آن به بیش از 5000 بیمار در سال 2023 به این تعداد کمک کرده است. مادر سه می گوید که درمان آلنیلام به او کمک کرده است تا پس از انتقال به رختخواب با حملات مربوط به بیماری ژنتیکی نادر ، پورفیریه حاد حاد (AIP) ، کنترل زندگی خود را به عقب برگرداند. یک بیمار دیگر گزارش داد که یکی از معالجه این شرکت به او در عروسی دخترش کمک کرده است. یک بیمار سوم که به دلیل حملات مکرر AIP کالج را ترک کرد ، موفق به بازگشت به مدرسه شد.
این روزها ، آلنیلام تنها شرکتی نیست که داروهای مبتنی بر RNAi را ایجاد می کند. اما او هنوز هم پیشگام در این منطقه است و بنیانگذاران این شرکت – پروفسور میت فیل شارپ ، پروفسور دیوید بارتل ، استاد امری پل شیمل و MIT Postocs سابق توماس توسل و فیلیپ زامور – النیلام را به عنوان قهرمان در زمینه های گسترده تر می بینند.
شارپ می گوید: “آلنیلام بیش از 250 سند علمی را به مدت 20 سال منتشر کرده است.” “نه تنها ما علم را انجام دادیم ، نه تنها آن را به نفع بیماران ترجمه کردیم بلکه هر قدم را نیز توصیف کردیم.
توسعه پیشگام RNAi
مشارکت MIT در RNAi از کشف آن قدمت دارد. پیش از دکتری آندرو آتش ، جایزه نوبل را در سال 1998 به اشتراک گذاشت ، وی در مورد چگونگی رونویسی DNA در RNA ، به عنوان یک دانشجوی فارغ التحصیل در آزمایشگاه تیز ، کار کرد.
پس از ترک MIT ، آتش سوزی و همکاران نشان داده اند که از RNA دو ساله می توان برای مربا ژنهای خاص در کرم ها استفاده کرد. اما مکانیسم های بیوشیمیایی که به RNA دو ساله اجازه کار می دهد ناشناخته است ، در حالی که اساتید MIT شارپ ، بارتل و روت لمان به همراه زامور و مشل اسناد اساسی را منتشر کرده اند که روند را توضیح می دهد. محققان یک سیستم مطالعه RNAI را توسعه داده اند و نشان داده اند که چگونه می توان RNAI را با کمک توالی های مختلف ژنتیکی کنترل کرد. اندکی پس از ترک MUSHL ، وی نشان داد که چنین فرایندی نیز می تواند برای سکوت ژن های خاص در سلولهای انسانی مورد استفاده قرار گیرد ، هنگام یادگیری ژن ها ، مرز جدیدی را باز کند و در نهایت درمان بیماری ها باشد.
بارتل توضیح می دهد: “تام نشان داده است كه شما می توانید این RNA های كوچك را سنتز كنید ، آنها را به سلول ها منتقل كنید و تخریب بسیار خاصی از ژن را كه مطابق با این واقعیت است كه RNA كوچك است ، دریافت كنید.” “این کشف مطالعات بیولوژیکی را تغییر می دهد.
فراتر از عملکرد روشنایی یک ژن ، برنامه دیگری به ذهن متبادر شد.
“از آنجا که تقریباً همه بیماری ها مربوط به ژن ها هستند ، آیا می توانیم این RNA های کوچک را مصرف کنیم و ژنهای خاموش برای معالجه بیماران باقی بمانیم؟” شارپ به یاد می آورد که تعجب می کند.
برای پاسخ به این سؤال ، محققان Alnylam را در سال 2002 تأسیس کردند (آنها در حال استخدام شیمل ، جانباز بیوتکنولوژی در همان زمان بودند.) اما قبل از اینکه این فناوری در بیماران مورد قضاوت قرار گیرد ، کارهای زیادی وجود داشت. چالش اصلی آوردن RNAi به سیتوپلاسم سلولهای بیماران بود.
کوین فیتزجرالد ، مدیر ارشد تحقیقات آلنیلام ، که از سال 2005 با این شرکت بوده است ، می گوید: “از طریق کار در آزمایشگاه دیو بارتل و فیل شارپ ، مشخص شد که برای تبدیل RNAi به روشهای درمانی ، سه مشکل برای حل وجود دارد: تحویل ، تحویل و تحویل.”
در ابتدا ، آلنیلام با یک متخصص تحویل دارو MIT و استاد موسسه باب لانگر همکاری کرد. در پایان ، آلنیل اولین نانوذرات لیپید (LNPs) را ایجاد کرد که می تواند برای پوشاندن RNA و تحویل به بیماران به بیماران مورد استفاده قرار گیرد. بعداً از LNP در واکسنهای mRNA برای COVID-19 استفاده شد.
شارپ می گوید: “آلنیلام بیش از 20 سال و بیش از 4 میلیارد دلار در RNAi سرمایه گذاری کرده است تا این درمانگران جدید را توسعه دهد.” “این وسیله ای است که با استفاده از آن می توان نوآوری را به نفع جامعه ترجمه کرد.”
از یک پیشرفت علمی گرفته تا بستر بیمار
آلنیلام اولین تأیید FDA خود را در سال 2018 برای درمان پلینوروپاتی ارثی آمیلوئیدوز با واسطه ترانسرتین ، یک بیماری نادر و کشنده دریافت کرد. این دو برابر شد به عنوان اولین درمانی RNAi ، که به بازار می رسد و اولین داروی مصوب برای درمان این بیماری در ایالات متحده است.
فیتزجرالد می گوید: “منظور من این است که در پایان روز برای بیماران خاص دو ماه همه است.” “بیماری هایی که ما سعی می کنیم یک ماه به روز ، روز به روز درمان کنیم و بیماران می توانند به جایی برسند که هیچ چیز به آنها کمک نمی کند.
پس از این اولین درمان ، آلنیل سیستم تحویل RNAi خود را به روز می کند – از جمله با ترکیب RNA تداخل کوچک با مولکول هایی که به آنها در ورود به سلول ها کمک می کند – و برای درمان سایر بیماریهای ژنتیکی نادر ، همراه با کلسترول بالا (دارای مجوز برای Novartis) ، مصوبات را برای درمان سایر بیماری های ژنتیکی نادر دریافت می کند. همه این روشهای درمانی عمدتاً با ژن های پیچیده ای که تولید پروتئین ها در کبد را رمزگذاری می کنند ، کار می کنند ، که ثابت شده است که ساده ترین مکان برای ارائه مولکول های RNAi است. اما تیم Alnylam اطمینان دارد که می تواند RNAi را به سایر مناطق بدن تحویل دهد ، که باعث می شود دنیای جدیدی از گزینه های درمانی را باز کند. این شرکت گزارش می دهد نتایج اولیه در سیستم عصبی مرکزی و می گوید که فاز سال گذشته اولین RNAi درمانی است که نشان می دهد یک ژن در مغز انسان نشان می دهد.
شارپ می گوید: “کار زیادی برای کار در آلنیل و سایر شرکت ها برای ارائه این RNAI ها به سایر بافت ها وجود دارد: عضلات ، سلولهای ایمنی ، سلولهای ریوی و غیره.” “اما برای من ، جالب ترین کاربرد تحویل به مغز است.
کار سیستم عصبی مرکزی برای فیتزجرالد ، که تماشای پدرش در حال جنگ با پارکینسون بود ، بسیار مهم است.
فیتزجرالد می گوید: “هدف ما این است که در هر ارگان در بدن انسان و سپس ترکیب اندام ها و سپس ترکیب اهداف در اندام های فردی و سپس ترکیب اهداف در چند و ارگان ها قرار بگیریم.” “ما واقعاً در همان آغاز کاری هستیم که این فناوری برای سلامت انسان انجام می دهد.”
این یک زمان هیجان انگیز برای جامعه علمی RNAi است ، از جمله بسیاری از آنها که همچنان به مطالعه آن در MIT ادامه می دهند. با این حال ، Alnylam باید برای تحقق این وعده و کمک به گسترش مجموعه بیماران ، به انجام تلاش های توسعه داروهای خود ادامه دهد.
شارپ می گوید: “فکر می کنم این یک حد واقعی است.” “یک نیاز درمانی عالی وجود دارد و فکر می کنم این فناوری می تواند تأثیر زیادی داشته باشد.
