این داروی مجرد اولین شواهد از یک chaperon دارویی “تقریبا جهانی” برای یک بیماری نادر است

مطالعه ای که در زیست شناسی ساختاری و مولکولی طبیعت اولین باری است که محققان شواهدی را نشان داده اند که دارویی که قبلاً برای استفاده پزشکی مجوز دارد می تواند تقریباً تمام نسخه های جهش یافته پروتئین انسانی را تثبیت کند ، مهم نیست که جهش در توالی باشد.

محققان هفت هزار نسخه از گیرنده وازوپرسین V2 (V2R) را طراحی کردند که برای عملکرد طبیعی کلیه بسیار مهم است و همه انواع مختلف جهش یافته در آزمایشگاه را ایجاد می کند.

جهش های خرابی در V2R از واکنش سلولهای کلیوی هورمون وازوپرسین جلوگیری می کنند و منجر به عدم توانایی تمرکز ادرار و آنچه منجر به تشنگی بیش از حد ادرار رقیق شده می شود ، همچنین باعث ایجاد دیابت نفروژنیک (NDI) می شود ، که به شدت به عنوان آرژینین وازوپوزین شناخته می شود

هنگامی که آنها آزمایش های اضافی را بررسی می کنند که جهش های ویژه ای را که در بیماران مشاهده می شود ، دریافتند ، آنها دریافتند که Tolloprene از پزشکی دهان ، که از نظر بالینی برای سایر شرایط کلیوی تأیید شده است ، برای 87 ٪ از جهش های بی ثبات ، گیرنده ها را تقریباً طبیعی می کند (69 از 69 بیماری شناخته شده.

دکتر تیلور میگوئل ، اولین نویسنده مطالعه ، توضیح می دهد: “در داخل قفس V2R از طریق یک سیستم حرکتی محکم حرکت می کند. جهش ها باعث ایجاد ترافیک می شوند تا V2R هرگز به سطح نرسد. Tolvaptan گیرنده را به اندازه کافی طولانی ادامه می دهد تا به سیستم کنترل کیفیت سلول اجازه دهد تا آن را تحریک کند.”

گروه تحقیقاتی پیش از این نشان داده است که بیشتر جهش ها با تغییر ثبات آن بر عملکرد پروتئین تأثیر می گذارند و این باعث می شود کل ساختار بیشتر از حد معمول باشد.

به گفته نویسندگان این مطالعه ، Tolvaptan بدون توجه به جهش کار می کند ، زیرا پروتئین ها بین اشکال تاشو و آشکار تغییر می کنند. بیشتر جهش های V2R شکل آشکار شده را بیشتر می کنند. هنگامی که Tolvaptan به V2R متصل می شود ، از شکل تاشو روی آشکار شده طرفداری می کند.

این مطالعه اولین مطالعه از این اصل است که نشان می دهد این دارو می تواند به عنوان یک فارماکولوژیکی “تقریباً جهانی” عمل کند ، به این معنی که می تواند به پروتئین متصل شود و ساختار را تثبیت کند ، مهم نیست که در آن جهش یافته باشد. در این حالت ، تقریباً نه از ده مورد.

این یافته ها می تواند به مقابله با چالش طولانی در دارو برای یک بیماری نادر کمک کند. یک بیماری نادر هر بیماری است که در سال 2000 کمتر از یک نفر تأثیر می گذارد. اگرچه گسترش فردی کم است ، بیماری های نادر یک چالش بزرگ برای سلامت جهانی است زیرا هزاران گونه مختلف وجود دارد ، به این معنی که حدود 300 میلیون نفر در سراسر جهان در یک شرایط نادر زندگی می کنند.

بیشتر بیماریهای نادر در اثر جهش DNA ایجاد می شوند. همین ژن را می توان از بسیاری جهات جهش داد ، بنابراین بیماران مبتلا به بیماری نادر “یکسان” می توانند جهش های مختلفی داشته باشند که این بیماری را جابجا می کنند. از آنجا که تعداد کمی از افراد جهش یکسانی خواهند داشت ، توسعه مواد مخدر کند و غیر جذاب است. بیشتر درمان ها به جای مقابله با علت اصلی یک بیماری نادر ، به مدیریت علائم کمک می کنند.

مطالعات قبلی نشان می دهد که بین 40 تا 60 ٪ جهش هایی که باعث ایجاد بیماری نادر می شوند بر پایداری پروتئین تأثیر می گذارد. اگر مطالعات آینده تأیید کند که گیرنده های نجات یافته به طور عادی کار می کنند ، این مطالعه کارت جاده ای جدیدی را برای تولید داروهای دارای بیماری نادر ارائه می دهد. محققان به جای جستجوی دارویی که به یک جهش واحد انجام شود ، می توانند در عوض به دنبال روشی باشند که با هدف تثبیت کل پروتئین انجام شود.

V2R بخشی از بزرگترین خانواده گیرنده های بدن انسان است که به عنوان گیرنده های پروتئین G (GPCR) نیز شناخته می شود. این تقریباً 800 ژن اهداف حدود یک سوم از کل داروهای مصوب است. بیماریهای بسیار نادر و متداول هنگامی اتفاق می افتد که GPCR به درستی به سطح سلول ترافیک نرسد ، اگرچه قطعات سیگنال آنها تا حد زیادی دست نخورده است.

“اگر رفتاری که ما برای سایر اعضای خانواده GPCR وجود داشت ، توسعه دهندگان مواد مخدر می توانند سالها شکار را برای مولکول های درمانی تحت فشار قرار دهند و سعی کنند به دنبال این کار باشند ، به دنبال خط لوله توسعه دارو برای بسیاری از بیماری های ژنتیکی ،” نتیجه گیری استاد تحقیقات ایکره ، رهبر گروه در موسسه Wellcome Saanger (Hinx (Hinx).