شناسایی ژن های خطر جدید برای اسکیزوفرنی

اسکیزوفرنی، یک اختلال روانی که بر احساس، تفکر و رفتار فرد تأثیر می گذارد، تقریباً 1٪ از جمعیت (تقریباً 3.5 میلیون نفر در ایالات متحده) را تحت تأثیر قرار می دهد و یکی از علل اصلی ناتوانی و مرگ است. یک مؤلفه ژنتیکی قوی وجود دارد که وراثت پذیری آن حدود 80 درصد تخمین زده می شود. وراثت‌پذیری نشان می‌دهد که تفاوت‌ها در ژن‌های افراد تا چه اندازه باعث تفاوت در صفات آشکار آن‌ها می‌شود.

شناسایی ژن‌های مرتبط با خطر، کلید تولید داروهای اسکیزوفرنی است. تحقیقات ژنتیکی تاکنون بر روی ژن هایی متمرکز شده است که بیشترین تأثیر را بر خطر ابتلای افراد دارند.

با این حال، اگرچه بیش از 200 مکان – مکان‌های خاص روی یک کروموزوم – با استفاده از یک ابزار تحقیقاتی ژنتیکی به نام GWAS با خطر اسکیزوفرنی مرتبط شده‌اند، محققان تخمین می‌زنند که بیش از 1000 ژن در این بیماری دخیل هستند که نشان می‌دهد بسیاری از ژن‌های مرتبط با خطر کشف نشده باقی می‌مانند.

در مقاله ای که در علم پیشرفتهآزمایشگاه Bingshan Li، استاد فیزیولوژی مولکولی و بیوفیزیک، پارامترهای چگونگی شناسایی یک ژن خطر را از جایگاه‌های GWAS تغییر داد و به دنبال سیگنال‌های ضعیف‌تر بود.

آنها دریافتند که اختلال در دو فرآیند بیولوژیکی، توسعه و مورفولوژی دندریت ها یا برجستگی های عصبی، در این اختلال نقش دارد. این مقاله با عنوان “تحلیل‌های GWAS و جایگاه‌های زیرآستانه منجر به کشف توسعه دندریت و اختلالات مورفولوژیکی زمینه‌ای برای خطر ژنتیکی اسکیزوفرنی می‌شود.”

Rui Chen، مربی پژوهشی فیزیولوژی مولکولی و بیوفیزیک و یکی از سه نویسنده اول این مطالعه، این مطالعه را مورد بحث قرار داد.

اولین نویسندگان چن، مربی فیزیولوژی مولکولی و تحقیقات بیوفیزیک، کوان وانگ و محقق دانشگاه اموری، بنجامین سیسیلینو از آزمایشگاه ژکسینگ ون بودند.

تحقیق شما به چه سوال/مشکلی می پردازد؟

اگرچه مطالعات ژنتیکی بزرگ نشان داده است که اسکیزوفرنی به شدت تحت تأثیر DNA است، تجزیه و تحلیل‌های مرسوم سیگنال‌های بسیار ضعیف‌تر اما مهم را از دست می‌دهند و به وضوح آنچه را که در مغز اتفاق می‌افتد نشان نمی‌دهند.

مطالعه ما فراتر از مرز استاندارد است و این سرنخ‌های ژنتیکی «نزدیک به از دست دادن» را شامل می‌شود و یک موضوع مشترک پیدا می‌کند: مشکلاتی در نحوه رشد و شکل‌دهی نورون‌ها به دندریت‌ها، «شاخه‌هایی» که برای ارتباط در مغز ضروری هستند.

ما در نورون‌های مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی انسانی تأیید کردیم که افزایش سطح بیان دو ژن درگیر باعث اختلال در رشد دندریتیک عصبی می‌شود. این به یک مسیر بیولوژیکی ملموس – و یک هدف درمانی بالقوه – اشاره می کند که خطر ژنتیکی را با پاتوژنز اسکیزوفرنی مرتبط می کند.

چه چیزی در رویکرد شما به تحقیق منحصر به فرد بود؟

اکثر مطالعات ژنتیکی اسکیزوفرنی فقط بر روی قوی ترین سیگنال ها تمرکز دارند. ما با بررسی سیگنال‌های ژنتیکی که تقریباً، اما نه کاملاً، آستانه معمول تشخیص را برآورده می‌کنند، مسیر متفاوتی را در پیش گرفتیم.

با توسعه روشی دقیق برای ادغام این سیگنال های زیرآستانه با سیگنال های سنتی، ما الگوهای پنهانی را کشف کرده ایم که در غیر این صورت نامرئی باقی می مانند.

این رویکرد توسعه‌یافته ما را به یک مسیر بیولوژیکی جدید هدایت کرد – مسیری که نحوه رشد نورون‌های مغز و انشعاب اتصالات آن‌ها را کنترل می‌کند – که قبلاً مرتبط در نظر گرفته نشده بود. ما این یافته‌ها را مستقیماً در نورون‌های مشتق از iPSC انسانی تأیید کردیم و ژنتیک اسکیزوفرنی را با تغییرات مورفولوژیکی عصبی در مغز در حال رشد مرتبط می‌دانیم.

این کار به دلیل نقاط قوت منحصر به فرد واندربیلت در زمینه ژنتیک و علوم اعصاب امکان پذیر شد. تیم ما ترکیبی از تخصص موسسه ژنتیک واندربیلت و دپارتمان فیزیولوژی مولکولی و بیوفیزیک است که هر دو در توسعه ابزارهای آماری و محاسباتی قدرتمند برای درک داده های ژنتیکی پیچیده تخصص دارند.

Vanderbilt همچنین همکاری های قوی در روانپزشکی، زیست شناسی مولکولی و بیوانفورماتیک را تقویت می کند، که به ما این امکان را می دهد تا تجزیه و تحلیل داده های مقیاس بزرگ را با اعتبار سنجی تجربی مرتبط کنیم. این محیط بین رشته ای، همراه با دسترسی به کارشناسان و منابع برجسته، Vanderbilt را به مکانی ایده آل برای گسترش مرزهای تحقیقات ژنتیکی اسکیزوفرنی تبدیل کرد.

سه کشف برتر شما چه بود؟

1. سرنخ‌های ژنتیکی پنهان مهم هستند: با نگاه کردن فراتر از قوی‌ترین سیگنال‌های ژنتیکی، بسیاری از تغییرات ژنتیکی «نزدیک به دست» را کشف کردیم که حاوی اطلاعات مهمی در مورد خطر ژنتیکی اسکیزوفرنی هستند.
2. مورفوژنز دندریتیک عصبی کلید اسکیزوفرنی است: سیگنال‌های ژنتیکی پنهانی که ما شناسایی کردیم به مسیری اشاره می‌کند که نحوه رشد سلول‌های مغز و شاخه‌بندی اتصالات آنها (دندریت‌ها) را هدایت می‌کند و نشان می‌دهد که اختلال در مورفوژنز دندریتیک عصبی در مغز ممکن است عامل اصلی اسکیزوفرنی باشد.
3. مدل‌سازی iPSC مورفوژنز غیرطبیعی دندریتی را تایید می‌کند: هنگام آزمایش دو ژن تقریباً از دست رفته (DCC و CUL7) در نورون‌های پرتوان ناشی از سلول‌های بنیادی ناشی از انسان، دیدیم که افزایش بیان آن‌ها باعث رشد کوتاه‌تر و کمتر شاخه‌ای نورون‌ها می‌شود که مستقیماً خطر ژنتیکی را با تغییرات واقعی در ساختار مغز مرتبط می‌کند.

امیدوارید با نتایج تحقیقات در کوتاه مدت به چه چیزی دست یابید؟

در کوتاه مدت، امیدواریم نتایج ما به محققان و پزشکان کمک کند تا اسکیزوفرنی را از منظری جدید ببینند – نه فقط به عنوان یک “عدم تعادل شیمیایی”، بلکه به عنوان یک اختلال در نحوه اتصال و ارتباط سلول های مغزی.

با برجسته کردن رشد دندریتیک به عنوان یک مسیر جدید مرتبط با اسکیزوفرنی، یافته های ما مجموعه خاصی از ژن ها و فرآیندهای بیولوژیکی را برای تحقیقات بیشتر در اختیار دانشمندان قرار می دهد. این می تواند مطالعات بعدی را هدایت کند، مدل های آزمایشی جدید را الهام بخشد، و جرقه تلاش های اولیه برای شناسایی اهداف دارویی با هدف محافظت یا بازیابی اتصالات سلولی سالم مغز را برانگیزد.

بزرگترین آرزوهای ترجمه ای/بالینی شما که ممکن است از این تحقیق ناشی شود چیست؟

بزرگترین جاه طلبی ما این است که این کار دری را به روی درمان های جدیدی باز کند که فراتر از کنترل علائم است و به زیست شناسی اساسی اسکیزوفرنی می پردازد.

با مشخص کردن ژن‌ها و مسیرهای خاصی که نحوه تشکیل شاخه‌ها و اتصالات سلول‌های مغزی را مختل می‌کنند، امیدواریم بتوانیم درمان‌هایی را که می‌توانند از این فرآیندها محافظت یا بازیابی کنند، راهنمایی کنیم. در دراز مدت، این می تواند به این معنی باشد:

• اهداف دارویی جدید با هدف بهبود اتصال سلولی مغز، نه فقط تنظیم مواد شیمیایی مغز،
• رویکردهای روانپزشکی دقیق که در آن اطلاعات ژنتیکی به تطبیق بیماران با مؤثرترین راهبردهای درمانی و/یا کمک می‌کند
• راهبردهای پیشگیرانه ای که ممکن است روزی این خطر را در افرادی که دارای استعداد ژنتیکی قوی هستند کاهش دهند یا به تاخیر بیاندازند.

چه کسی یا چه چیزی باعث تفاوت در تحقیقات شما شد؟

این پروژه به دلیل ترکیب منحصر به فرد افراد و منابع اطراف ما گرد هم آمد. همکاران ما در Vanderbilt و موسسات شریک انواع مختلفی از تخصص‌ها را به همراه آوردند – ژنتیک آماری، روان‌پزشکی، زیست‌شناسی مولکولی و علوم اعصاب سلول‌های بنیادی – که ما به آن‌ها نیاز داشتیم تا اکتشافات کلان داده را با اعتبار سنجی آزمایشگاهی مرتبط کنیم.

ما به ویژه از Zhexing Wen برای هدایت آزمایش‌های iPSC انسانی و همکارانمان Xue Zhong و Nancy Cox در مؤسسه ژنتیک Vanderbilt به خاطر نظرات مهمشان سپاسگزاریم.

چه چیزهای کوچکی در این راه کمک کرد؟

در پشت صحنه، این چیزهای کوچک بود که تفاوت بزرگ را ایجاد کرد. ما نمی‌توانستیم بدون کار گروهی نزدیک بین آزمایشگاه‌ها، جلسات طوفان فکری بی‌پایان و پشتکارمان در طول سال‌ها این کار را انجام دهیم.

این تحقیق شما را به کجا خواهد برد؟

ما از مجموعه داده‌های ژنتیکی جدید و بزرگ‌تری برای کشف ژن‌ها و مسیرهای خطر اضافی برای اسکیزوفرنی که هنوز کشف نشده‌اند، استفاده خواهیم کرد. علاوه بر این، ما قصد داریم به بررسی این موضوع بپردازیم که چگونه ژن‌های خطر اسکیزوفرنی بر تغییرات در اتصالات سلولی مغز در طول رشد مغز تأثیر می‌گذارند.

با ردیابی این مسیرها، ما امیدواریم که ژن‌های جدید و سلول‌های عصبی مرتبط با آنها را شناسایی کنیم که منجر به رشد غیرطبیعی مغز می‌شوند. بینش ها را می توان برای پیش بینی بیماری در مراحل اولیه یا برای مداخله با درمان هایی که سیر بیماری را تغییر می دهد مورد استفاده قرار داد.