محافل DNA مخفی تغذیه پرخاشگری سرطان لوزالمعده

سرطان لوزالمعده یکی از کشنده ترین سرطان ها در سراسر جهان است و بقای 5 ساله آن 13 ٪ است. این پیش آگهی ضعیف ناشی از تشخیص دیررس و ظرفیت بدنام سرطان برای سازگاری و مقاومت در برابر درمان است.

اکنون ، یک مطالعه به رهبری محققان در دانشگاه ورونا ، دانشگاه گلاسکو ، و مرکز سرطان لوزالمعده بوتون-شامپالیما یک موتور پنهان از این سازگاری را نشان می دهد: DNA خارج از کشور (ECDNA).

یافته ها در منتشر شده است ذاتحرف

یک بازیکن جدید در سرطان لوزالمعده

این تیم دریافت که برخی از سلولهای سرطانی لوزالمعده برای بقا ، لبه اساسی را به دست می آورند و نسخه هایی از ژنهای بحرانی سرطان – مانند MYC – قطعات DNA دایره ای که در خارج از کروموزومها وجود دارند ، ساختارهایی که قسمت بزرگتر مواد ژنتیکی ما در آن قرار دارند ، به دست می آورند.

این حلقه های ژنتیکی که به عنوان ecDNA شناخته می شود ، آزادانه در هسته سلول شناور می شوند و به سلولهای تومور اجازه می دهند تا به سرعت بیان ژن را افزایش دهند ، شکل آنها را تغییر داده و از یک محیط غیر خصمانه زنده بمانند.

پیتر بیلی ، کوری ، مربوط به کره ، و مدیر مطالعات ترجمه در مرکز سرطان لوزالمعده بوتون-سالیماد می گوید: “سرطان لوزالمعده اغلب به عنوان یک قاتل ساکت خوانده می شود زیرا تشخیص آن دشوار است تا اینکه خیلی دیر شود.”

“ما می دانیم که بخشی از مرگ و میر آن از توانایی سلول های تومور در” تغییر شکل “تحت استرس ناشی می شود. مطالعه ما نشان می دهد که ecDNA بخش اعظم این داستان را نشان می دهد.”

محققان ECDNA را به طرز حیرت انگیزی در تومورهای لوزالمعده ، به ویژه برای انکوژن هایی مانند MYC کشف کرده اند که منجر به رشد سرطان و متابولیسم می شود.

النا فیورینی ، نویسنده چهارم و پست ارشد ، توضیح می دهد: “ما وقتی MYC در ecDNA قرار داشت ، در شماره کپی MYC تنوع بسیار بیشتری دیدیم.” “برخی از سلول ها ده ها – یا حتی صدها نفر – نسخه های اضافی از MYC را پوشیدند و در شرایط خاصی به آنها مزیت بزرگی می دادند.”

دانیل شریر ، نویسنده بار اول و یک دکتر علوم سابق می افزاید: “این یک استراتژی شرط بندی مؤثر است.” دانشجوی دانشگاه گلاسکو.

“شما جیب سلولهایی را دریافت می کنید که دارای مقادیر بسیار بالایی از MYC هستند ، که در شرایط خاصی مفید است و سایر موارد با نسخه های کمتری که می توانند در یک محیط دیگر بهتر عمل کنند -در همان تومور.”

چنین انعطاف پذیری بر مشخصه ناهمگونی درون شانشی عمیق سرطان لوزالمعده تأکید می کند ، جایی که زیرمجموعهای بی شماری همزیستی دارند و به درمان متفاوت پاسخ می دهند. کارگردانی یک زیر مجموعه اغلب در برابر دیگری شکست می خورد و مقاومت می کند.

مهمترین مزیت این مطالعه این است که ماکت های ارگانوئیدها-3-3D تومورهای لوزالمعده مطرح شده در آزمایشگاهی که مستقیماً از بیماران مبتلا به بیماری در مراحل اولیه تهیه شده است. این ارگانوئیدها بخش اعظم ترکیب ژنتیکی تومور اصلی را حفظ می کنند و آنها را به یک بستر آزمایش عالی برای معاینه سرطان تبدیل می کند. بر خلاف روشهایی که به طور مصنوعی ecDNA را معرفی می کند ، این مدل های آزمایشگاهی منعکس کننده انواع واقعی ecDNA موجود در تومورهای واقعی هستند.

فیورینی می گوید: “این رویکرد در دنیای واقعی ارائه می دهد که چقدر پویا و آشفته می تواند تومور باشد.” “ما دست اول می بینیم که حتی وقتی هر دو بیمار دارای ECDNA MYC هستند ، ساختار این DNA دایره ای می تواند به طور قابل توجهی متفاوت باشد – منجر به تغییرات زیادی در بیان MYC می شود.”

انعطاف پذیری در عمل: ارگانوئیدها در آزمایشگاه

برای دیدن چگونگی سازگاری ECDNA ، محققان ارگانوئیدهای به دست آمده از بیمار را رشد می دهند و سیگنال های حیاتی را برای عوامل رشد WNT ها از بین می برند و سپس مشاهده می کنند که چگونه این ارگانوئیدها به استرس پاسخ می دهند.

آنتونیا مالینووا ، همکار و پزشک سابق توضیح می دهد: “ما دریافتیم که ارگانوئیدهای حامل MYC از DNA خارج از کشور می توانند وابستگی خود را به WNT جابجا کنند.” دانشجوی دانشگاه ورونا. “در اصل ، سلولهایی که سطح ecDNA بالایی دارند ، خودکفا شده اند ، دیگر نیازی به این سیگنال های خارجی برای زنده ماندن ندارند.”

این مطالعه همچنین ارتباط روشنی بین سطح بالای MYC و تغییر در شکل و رفتار سلولهای تومور نشان داد. هنگامی که سطح MYC ecDNA افزایش یافت ، سلول ها تهاجمی تر ، ساختارهای جامد تر شدند-آنها معماری مانند غده ای مانند سازمان یافته تر ، سازماندهی شدند.

وینچنزو کوربو از دانشگاه ورونا می گوید: “نکته قابل توجه” ، این است که بسته به محیط ، این نسخه ها به سرعت می توانند بر اساس محیط زیست ظاهر یا ناپدید شوند.

“اگر سرطان تحت فشار باشد – مثلاً هیچ فاکتور رشد کلیدی وجود ندارد – سلولهای ecDNA می توانند بیان MYC را برای زنده ماندن نادیده بگیرند. اما اگر این فشار افزایش یابد ، ممکن است برخی از این محافل DNA اضافی را از دست بدهد تا از مضرات پوشیدن نسخه های بیش از حد جلوگیری شود.”

در حقیقت ، بیان MYC در سطوح بالا می تواند باعث آسیب DNA شود و سلولهای سرطانی را وادار به تعادل دقیق هزینه ها و مزایای ecDNA می کنند.

کوربو می گوید: “این غیر منتظره بود.” “این فرضیه این است که MYC بیشتر همیشه برای سلول سرطانی بهتر است – هزینه های واقعی برای تناسب اندام برای حفظ چنین سطوح بالایی وجود دارد.”

ecdna به عنوان یک هدف درمانی؟

اگرچه DNA خارج از بدن فقط در حدود 15 ٪ از نمونه های بیمار در این مطالعه رخ می دهد ، این زیر مجموعه می تواند به خصوص تهاجمی یا مستعد مقاومت درمانی باشد. در نتیجه ، تشخیص یا وقفه ECDNA ممکن است پنجره های درمانی جدیدی را باز کند.

Corbo خاطرنشان می کند: “ما می توانیم یک استراتژی را تصور کنیم که از آسیب پذیری های معرفی شده توسط ECDNA استفاده می کند.” “شما ممکن است سلولهای سرطانی را به جذب MYC فشار دهید تا جایی که آنها نمی توانند با آسیب DNA کنار بیایند یا زنجیرهای مولکولی را که از این حلقه های DNA پشتیبانی می کنند مسدود کنند تا سلول ها آنها را به طور کامل از دست بدهند.”

با این حال ، نویسندگان هشدار می دهند که چنین ایده هایی در مرحله اولیه باقی می مانند. کوربو می گوید: “Ecdna یک شمشیر با دو تیغه است-یک اقتباس سریع ، اما برای حفظ آن گران است.” “چالش هدایت این تعادل به نفع بیمار است.”

از همه مهمتر ، این کار درک ما از انعطاف پذیری ژنومی را گسترش می دهد – علاقه مند به این ایده که ژنوم همیشه “ثابت” است.

بیلی می افزاید: “ما می دانستیم که محیط تومور می تواند منجر به تغییراتی شود ، اما نه این که سیگنالینگ WNT می تواند DNA را مستقیماً بازنویسی کند.” “ما فرض کردیم که بیشتر شاهد تغییرات اپی ژنتیکی خواهیم بود ، بنابراین دیدن این سطح از مهندسی مجدد ژنومی قطعاً تعجب آور بود.”

حتی اگر موارد سرطان لوزالمعده در سالهای آینده افزایش یابد ، مفهوم نقش ecDNA ممکن است استراتژی های آینده را برای رهگیری یا استفاده از این خصوصیات ژنتیکی هدایت کند – از تبدیل احتمالی تومورها در برابر درمان آسیب پذیرتر است.