مهارکننده های مولکول های کوچک ساختار BRAF طبیعی را بازیابی می کنند و ایده جهش هایی را ایجاد می کنند که باعث ایجاد سرطان می شوند

محققان به رهبری آسیب شناسی Université de Montréal و سلولی ، استاد مارک ترین ، تغییرات اساسی ساختاری را شناسایی کرده اند که به پروتئین BRAF اجازه می دهد تا از کنترل و تقلید از فعال سازی آن فرار کنند و به آن پتانسیل شدیدی برای ایجاد سرطان می دهد.

در بخش سیگنال سلولی داخلی ، Therien در انستیتوی ایمنی شناسی و مطالعات سرطان (IRIC) هدایت می شود ، تیم آن همچنین وضعیت ترکیب طبیعی پروتئین را با استفاده از مولکولهای کوچک – دستیابی به موفقیت ، به طور کامل احیا کرد.

بررسی جهش های انکوژنیک BRAF از بروز خودکار از طریق مکانیسم مشترک منتشر شده در علمتوسط نویسندگان Hugo Lavoie ، Ting Jin و Driss Lajoie ، همه از IRIC ، با همکاری نزدیک با تیم های تحقیقاتی در NYU Langone (نیویورک) ، Université de Bordeaux و دانشگاه کلگری انجام شد.

ساختار را تغییر داد که شکل فعال Braf را “تقلید” می کند

حدود نیمی از کل سرطانها با اختلال عملکرد مسیر MAPK همراه هستند ، یک سیستم ارتباطی که به سلولها اجازه می دهد سیگنال های خارجی را ادغام کنند و پاسخ های سلولی مناسب را ارائه دهند. در قلب این زمان ، پروتئینی به نام BRAF به عنوان یک سوئیچ مولکولی عمل می کند که باید کاملاً کنترل شود. این غالباً تحت تأثیر جهش های انکوژنیک So -Called قرار می گیرد ، BRAF در چندین سرطان انسانی نقش دارد.

در حالت عادی خود ، پروتئین BRAF با مکانیسم مهار خودکار محدود به شکل غیرفعال است ، که برای حفظ صحیح و تنظیم صحیح مسیر MAPK بسیار مهم است.

با این حال ، برخی از جهش ها با استفاده از شکلی که از وضعیت فعال آن تقلید می کند ، “فرار” می کند و باعث سیگنالینگ کنترل نشده در ابتدای غده تیروئید ، پوست ، روده بزرگ و ریه ها و سایر سرطان ها می شود.

چگونه کار می کند؟ تیم ترین برخی از رمز و راز را حفر کرده است.

با استفاده از آزمایشات با میکروسکوپ کرایوالکترونیک که امکان بررسی ساختار سه بعدی نمونه های بیولوژیکی پیچیده را فراهم می کند ، Terrien و همکارانش توانسته اند تغییرات اساسی ساختاری ناشی از جهش های BRAF را شناسایی کنند که به او امکان فعال سازی غیر طبیعی را می دهد.

به طور خلاصه ، اشکال انکوژنیک BRAF ساختاری را می گیرد که تقریباً با شکل طبیعی پروتئین یکسان است. به این ترتیب ، اشکال تغییر یافته BRAF می تواند از مکانیسم مهار خودکار فرار کند و به نوعی کنترل ایمنی سلول های داخلی را دور بزند. به نظر می رسد که BRAF پنهان کردن یک فرم فعال را برای فعال کردن تکثیر سلولی بدون محدودیت اختصاص داده است.

یک مارپیچ کوچک با پتانسیل درمانی عالی

در قلب این استراتژی فرار مارپیچی به نام Alpha-C است. در اشکال جهش یافته ، این بخش پروتئین موقعیتی شبیه به شکل فعال BRAF را به خود می گیرد. تیم Therien از مهار کننده های مولکولی کوچک برای هدف قرار دادن مارپیچ آلفا-C استفاده می کند و بر موقعیت آن تأثیر می گذارد. برخی از مهارکننده های آزمایش شده قادر به تبدیل فرم انکوژنیک بیش فعالی به حالت غیرفعال خودکار BRAF بودند.

محققان می گویند این نتایج نقش اصلی این ساختار را در پیکربندی ساختاری اصلی اشکال انکوژنیک BRAF تأیید می کند. علاوه بر این ، ترکیب کامل “بازیابی” پروتئین جهش یافته از مولکول درمانی اولین مورد در منطقه مطالعه آنها است.

با ارائه درک بهتر از پتانسیل انکوژنیک BRAF ، این مطالعه همچنین راه را برای بهینه سازی کلاسهای جدید مهار کننده های مولکولی کوچک که می توانند پیشانی های انکوژنیک را خنثی کرده و قبل از کنترل سلول ، به یک وضعیت غیرفعال تبدیل می کنند ، هموار می کند.