چیستی، چرایی و چگونگی پپتیدهای حلقوی

پپتید حلقوی چیست؟

پپتیدها دارای ویژگی های متمایزی هستند که آنها را به عنوان عوامل درمانی بسیار جذاب می کند. پپتیدهای حلقوی گروهی از زیرگروه‌های پپتیدی هستند که حاوی یک یا چند ساختار حلقوی هستند که توسط واکنش‌های چرخه‌سازی زنجیره‌ای به انتها، سفالیک یا زنجیره جانبی به سمت زنجیره تولید می‌شوند. پپتیدهای حلقوی عمدتاً از 5-30 اسید آمینه با وزن مولکولی بین 500-3000 Da تشکیل شده اند. پپتیدهای حلقوی به دلیل اندازه نسبتاً کوچک، ظرفیت تعامل انتخابی و قوی با اهداف، سازگاری، و سنتز نسبتا آسان، یکی از فریبنده‌ترین چشم‌اندازها در تلاش‌های کشف داروی مدرن هستند.

فواید پپتیدهای حلقوی

در مقایسه با آنالوگ های خطی خود، پپتیدهای حلقوی دارای چندین مزیت هستند. هنگامی که به عنوان دارو یا عوامل هدف استفاده می شود، پپتیدهای خطی اغلب از بی ثباتی ذاتی رنج می برند و بسیار مستعد پروتئولیز درون سلولی هستند. برعکس، چرخه‌سازی پیوند هیدروژنی درون مولکولی را در ساختار حلقه ایجاد می‌کند، ظرفیت پیوند هیدروژنی خارجی مولکول را کاهش می‌دهد و در نتیجه قطبیت کلی آن را در مقایسه با پیش‌ساز غیرحلقه‌ای کاهش می‌دهد. در نتیجه، نفوذپذیری غشا این ترکیب افزایش می‌یابد و باعث می‌شود که در عبور از غشای سلولی برای رسیدن به اهداف درون سلولی کارآمدتر شود. علاوه بر این، چرخه‌سازی منجر به تشکیل دو چرخش بتا از ساختارهای ثانویه محلی می‌شود که باعث کاهش بیشتر سطح سطح قطبی و به طور کلی افزایش نفوذپذیری سلول می‌شود. پپتیدهای حلقوی ترکیبات سفت تری را اتخاذ می کنند و در نتیجه میل اتصال و ویژگی آنها را به اهداف افزایش می دهند. علاوه بر این، کاهش انعطاف‌پذیری ساختاری، احتمال اتصال مولکول‌ها به سایت‌های کاتالیزوری پروتئاز را کاهش می‌دهد و در نتیجه مقاومت پروتئولیتیکی بهبود می‌یابد. تشکیل سطوح برهمکنش بزرگتر در پپتیدهای حلقوی، تداخل کارآمدتری با برهمکنش های پروتئین-پروتئین را امکان پذیر می کند و کارایی زنجیره پپتیدی را به عنوان یک عامل درمانی بیشتر می کند.

کاربردهای پپتیدهای حلقوی

چرخه‌سازی طیف اثربخشی، ویژگی و ایمنی زنجیره پپتیدی را افزایش داده است. پپتیدهای حلقوی با پتانسیل کاندیدهای دارویی امیدوارکننده. تا سال 2022، از بیش از 60 داروی پپتیدی تایید شده توسط FDA و EMA، بیش از دو سوم به شکل حلقوی هستند. یکی از شناخته شده ترین داروهای پپتیدی حلقوی سیکلوسپورین (همچنین به عنوان سیکلوسپورین شناخته می شود) است. این یک عامل سرکوب کننده سیستم ایمنی است که به طور گسترده برای جلوگیری از رد پیوند اعضا و درمان بیماری های خودایمنی مختلف مانند آرتریت روماتوئید و پسوریازیس استفاده می شود. سیکلوسپورین از یک پپتید حلقوی تولید شده توسط قارچ Tolypocladium inflatum مشتق شده است. این دارو با سرکوب پاسخ سیستم ایمنی، به ویژه فعال شدن سلول های T، که در پاسخ های ایمنی نقش دارند و می توانند به اندام های پیوند شده حمله کنند، عمل می کند. سیکلوسپورین با مهار این پاسخ ایمنی به جلوگیری از پس زدن اندام های پیوندی کمک می کند.

استفاده از پپتیدهای حلقوی به عنوان لیگاندهای هدف برای دارورسانی هدفمند به عنوان یک استراتژی امیدوارکننده در زمینه دارورسانی ظاهر شده است. مزایای ذکر شده پپتیدهای حلقوی آنها را به کاندیدای ایده آل برای افزایش ویژگی و کارایی داروها تبدیل می کند. پپتیدهای حلقوی با شناسایی دقیق گیرنده های سلولی خاص، پتانسیل درمان های شخصی و قوی تر را دارند. یک مثال گویا از این رویکرد برای دارورسانی هدفمند، استفاده از پپتیدهای حلقوی RGD (Arg-Gly-Asp) (یعنی cRGD) به عنوان لیگاندهای هدف گیری حلقوی است. پپتیدهای cRGD تمایل بالایی به گیرنده های اینتگرین دارند که در سطح سلول های سرطانی مختلف بیان می شوند. با ترکیب شیمی درمانی به یک پپتید حلقوی RGD، دارو می تواند مستقیماً به سلول های سرطانی، به طور خاص محل تومور را هدف قرار دهد، در حالی که آسیب به بافت های سالم را به حداقل می رساند. این رویکرد تحویل هدفمند نه تنها اثر درمانی دارو را بهبود می بخشد، بلکه سمیت سیستمیک را نیز کاهش می دهد و در نتیجه نتایج بیمار را بهبود می بخشد و عوارض جانبی بالقوه کمتری را به همراه دارد.

کشف کاندیدهای پپتید حلقوی

در میان داروهای پپتید حلقوی مورد تایید FDA، بخش قابل توجهی از ترکیبات طبیعی یا مواد فعال درون زا موجود در بدن مشتق شده است. یک مثال زیکونوتید است که از سم حلزون Conus Magus به دست می آید. زیکونوتید که به عنوان یک مسدود کننده کانال کلسیم قوی و انتخابی نوع N عمل می کند، به طور موثر درد مزمن شدید را مدیریت می کند.

پیشرفت در فن آوری های طراحی مدرن (به عنوان مثال طراحی ساختاری هدایت شده و de novo in silico غربالگری) و غربالگری کتابخانه ای پپتیدهای حلقوی (به عنوان مثال، نمایش فاژ و نمایش mRNA) منجر به پیشرفت نمایی در کشف پپتیدهای حلقوی زیست فعال شده است که به طور خاص برای اتصال اهداف با میل و ویژگی استثنایی طراحی شده اند.

یک فناوری غربالگری کتابخانه با کارایی بالا

Zilucoplan که توسط FDA به عنوان یک داروی یتیم معرفی شده است، یک استثنا قابل توجه است زیرا با استفاده از فناوری نمایش mRNA ساخته شده است. این داروی ابتکاری به عنوان یک مهارکننده C5 مکمل عمل می کند، با تولید C5a ناشی از LPS در خون انسان مقابله می کند و بنابراین در درمان میاستنی گراویس استفاده می شود.

اگرچه تعداد داروهایی که از طریق غربالگری کتابخانه‌ای با کارایی بالا کشف شده و به بازار عرضه شده‌اند، محدود است، ترکیبات سرب برجسته متعددی به مراحل بالینی پایانی رسیده‌اند و نویدهای زیادی برای توسعه دارو در آینده دارند. در 10 مه 2023، Bayer و Bicycle Therapeutics به طور مشترک مجموعه ای از توافق نامه های همکاری استراتژیک را برای کشف، توسعه، تولید و تجاری سازی مواد رادیویی دوچرخه برای اهداف متعدد سرطان شناسی مورد توافق اعلام کردند. طبق این قرارداد، بایر مبلغ 45 میلیون دلار را به همراه پرداخت های اصلی بالقوه تا 1.7 میلیارد دلار پرداخت خواهد کرد که مجموع را به 1.745 میلیارد دلار می رساند.

پپتید KS-V به دنبال پیشرفت کشف پپتیدهای حلقوی جدید، منجر به داروها و هدف قرار دادن لیگاندها برای کاربردهای درمانی، از طریق پلت فرم کشف پپتید KPDS™ ما است. پپتید KS-V فراهم می کند:

• تولید پروتئین هدف با کیفیت بالا برای غربالگری برای اطمینان از موفقیت از منبع.
• کتابخانه های داخلی ما: 1 کتابخانه پپتیدی خطی، 4 تک حلقه ای، 3 دو حلقه ای و 2 کتابخانه پپتید سه حلقه ای با بیش از 1010 پپتید از 7 تا 30 اسید آمینه برای نمایش فاژ با کارایی بالا.
• فن آوری های مختلف اصلاح و بهینه سازی پپتید برای بهبود پایداری پپتید و میل/ویژگی اتصال.
• تجزیه و تحلیل زیست شناسی ساختاری و طراحی به کمک هوش مصنوعی برای شناسایی موثرترین توالی پپتیدی ارائه شده است.

با مراجعه به سایت پپتید KS-V، تمرکز تحقیقاتی و قابلیت‌های خدمات ما بیشتر بیاموزید سایت اینترنتی.